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          化學藥品與彈性體密封件相容性 研究技術指導原則(試行)

          2018-06-15 12:53:25 點擊數:

          1. 概述

          本指導原則所述的彈性體密封件主要指藥品包裝系統中直接接觸藥品的橡膠密封件、熱塑性彈性體(Thermoplastic Elastomer, TPE)密封件(以下簡稱密封件)。作為藥品包裝組件,密封件一方面應滿足包裝系統對密封性的要求,為藥品提供保護并符合包裝預期的使用功能;另一方面還應與藥品具有良好的相容性,即不可引入存在安全性風險的浸出物,或浸出物水平符合安全性要求,且不會因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料,影響藥品的質量、療效和安全性。

          本指導原則沿用和參考了原國家食品藥品監督管理局印發的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》(國食藥監注〔2012267號)和原國家食品藥品監督管理總局發布的《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》(國家食品藥品監督管理總局通告2015年第40)的思路,借鑒了歐洲藥品管理局(European Medicine Agency, EMA)、美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)、美國藥典(U.S. Pharmacopeia, USP)通則〈381/1381/1663/1664〉等相關指導原則、標準及有關專著,重點闡述藥品與密封件的相容性,旨在指導藥品生產企業系統、規范地進行密封件與藥品的相容性研究。藥品生產企業應基于藥品的劑型、給藥途徑的風險程度及其與密封件發生相互作用的可能性,評估可能的安全性風險,并根據風險程度設計、進行相容性研究。

          指導原則在附件中列出了密封件慎用的添加劑品種清單,目的是提醒密封件生產企業和藥品生產企業予以足夠的重視;密封件生產企業在密封件的生產過程中盡量避免使用慎用清單的添加劑,并注意可用添加劑的使用量,在密封件生產的源頭控制風險;藥品生產企業在密封件的選擇及相容性研究中重點關注慎用清單所列添加劑與可用添加劑超量使用可能引入的安全性風險。

          本指導原則的起草是基于現行法規和標準體系,以及對該問題的當前認知,其他方法如經驗證科學合理也可采用。同時,隨著相關法規的不斷完善以及藥物研究技術要求的提高,本指導原則將不斷修訂并完善。

          2. 密封件

          2.1 密封件的分類及用途

          2.1.1 橡膠類密封件

          橡膠由生膠制備,生膠是一類線型柔性高分子聚合物;其分子鏈柔性好,經硫化后形成網狀結構,在外力的作用下可產生較大形變,除去外力后能迅速恢復原狀;橡膠的特點是在很寬的溫度范圍內具有優異的彈性,所以又稱彈性體;由于成型時發生不可逆的交聯反應,橡膠也被稱為熱固性彈性體。另,天然橡膠不在本文討論之列,本文只討論合成橡膠。

          藥品包裝常用的橡膠材料主要有:聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠、鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠、硅橡膠、三元乙丙橡膠等;按照橡膠組件的結構,可分為:有隔層密封件、無隔層密封件;按照加工工藝,可分為:覆膜工藝、涂膜工藝和鍍膜工藝等。

          2.1.2 熱塑性彈性體密封件

          熱塑性彈性體是具有類似于橡膠特性的熱塑性材料,在常溫下顯示橡膠的高彈性,在高溫下又能塑化成型的高分子材料。熱塑性彈性體按照制備方法分為共聚型(化學合成型)熱塑性彈性體和共混型(橡膠共混型)熱塑性彈性體。按照化學結構可分為苯乙烯系嵌段共聚類(Styreneic block copolymers, SBCs)、聚氨酯類(Thermoplastic polyurethanes, TPU)、聚酯類(Thermoplastic polyethylene elastomer, TPEE)和聚烯烴類(Thermoplastic polyolefin , TPO)等。TPU、TPEE、TPO等,在醫療器械領域廣泛應用;目前用于藥品密封件的熱塑性彈性體主要是以苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系、高分子彈性體和塑料通過動態硫化的共混體系。

          2.1.3 藥品包裝用密封件

          按照藥品的劑型及給藥途徑,密封件可分為:注射劑用密封件、吸入制劑用密封件、液體(口服/外用)制劑用密封件,其他制劑用密封件等。

          注射劑用密封件有:注射液用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞,注射用無菌粉末用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞,注射用冷凍干燥用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞,藥用合成聚異戊二烯墊片,預灌封注射器用氯(溴)化丁基橡膠活塞,預灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽,筆式注射器用氯(溴)化丁基橡膠活塞和墊片等。

          吸入制劑用密封件如氣霧劑閥的內、外密封圈,其材料主要為三元乙丙橡膠(Ethylene propylene diene monomer, EPDM)和熱塑性彈性體密封圈。

          其他液體制劑用密封件有硅橡膠墊片等。

          2.2 密封件配合(方)與加工工藝

          2.2.1 橡膠密封件

          通常情況下,橡膠密封件生產企業根據成品的性能要求,考慮加工工藝等因素,選擇確定橡膠材料和各種配合劑的類型及其用量。

          2.2.1.1 配合體系

          一個完整的橡膠配合體系包括生膠體系、硫化體系、補強填充體系、軟化體系、防老體系、著色體系。

          1)生膠體系:稱之為母體材料或基體材料;是用化學合成的方法制得的未經過任何加工的高分子材料。如,異戊二烯橡膠、丁基橡膠、鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠、乙丙橡膠等。

          2)硫化體系:其與橡膠大分子起化學作用,使橡膠線型大分子交聯形成空間網狀結構,提高橡膠的性能及穩定形態。硫化體系包括硫化劑、硫化促進劑和硫化活性劑。

          硫化劑:是指在一定條件下能使橡膠發生交聯的物質。目前常用的硫化劑有硫磺、含硫化合物、過氧化物、酚醛樹脂和金屬化合物等。

          硫化促進劑:是指能加快硫化速率、縮短硫化時間的物質,簡稱促進劑。使用促進劑可減少硫化劑的用量,或降低硫化溫度,并可提高硫化膠的物理機械性能。

          硫化活性劑:是指能增加促進劑活性,從而減少促進劑用量或縮短硫化時間,改善硫化膠性能的物質,簡稱活性劑?;钚詣┒酁榻饘傺趸?,常用的有氧化鋅、氧化鎂等。

          3)補強填充體系:包括補強劑和填充劑,它們可以提高橡膠的力學性能,改善加工工藝性能。補強劑是指可提高橡膠物理機械性能的物質,常用的補強劑有天然氣炭黑、白炭黑(二氧化硅)和其他礦物填料;填充劑是指在膠料中起增加容積作用的物質,常用的填充劑有碳酸鈣、煅燒高嶺土(水合硅酸鋁)、滑石粉(硅酸鎂)等。

          4)軟化體系:是一類分子量較低的化合物,其能夠降低橡膠制品的硬度和混煉膠的黏度,改善加工工藝性能。常用的有藥用凡士林、低分子聚乙烯(如聚乙烯蠟)等。

          5)防老體系:是指能防止和延緩橡膠老化,提高橡膠制品使用壽命的化學物質;也稱為防老劑。主要有酚類1010、1076等。

          6)著色體系:主要是為了調整橡膠制品的標識色,常用的著色劑有氧化鐵(紅色)、鈦白粉(白色)、天然氣炭黑(灰色)等。

          2.2.1.2 加工工藝

          橡膠密封件的制備過程一般包括混煉、壓延或壓出、硫化、沖切、清洗、包裝等工序。

          1)混煉:是指將各種配合劑混入生膠中制成質量均勻的混煉膠的工藝過程。

          2)壓延:是指利用壓延機輥筒之間的擠壓力作用,使混煉膠發生塑性流動變形,最終制成具有一定斷面尺寸和幾何形狀的片狀材料的工藝過程。

          3)壓出:是指混煉膠在壓出機機筒和螺桿間的擠壓作用下,連續地通過一定形狀的口型,制成各種復雜斷面形狀的半成品的工藝過程。

          4)硫化:是橡膠密封件的成型工序;是指混煉膠在一定的壓力和溫度下,橡膠大分子由線型結構變成網狀結構的交聯過程。硫化后的橡膠由塑性的混煉膠轉變為高彈性的交聯橡膠,從而獲得更完善的物理機械性能和化學性能。硫化方法主要有注射模壓工藝和常規模壓工藝。

          5)沖切:將硫化好的成片橡膠密封件用沖切設備沖成單只產品。

          6)清洗:使用純化水或注射用水對橡膠密封件進行清洗、硅化,然后干燥(滅菌);清洗后會加入適量二甲基硅油(以下簡稱硅油)硅化,使橡膠密封件滑爽、走機順暢。

          7)包裝:在C+A潔凈區域,用雙層塑料潔凈袋包裝(免清洗橡膠塞應使用無菌袋),然后移到外包裝間紙箱封裝。

          2.2.1.3 丁基膠塞的典型制造過程

          1)丁基膠塞的工藝流程圖

          2)覆膜丁基膠塞的工藝流程圖

          2.2.2 熱塑性彈性體密封件

          熱塑性彈性體密封件在高溫時可以像塑料一樣采用注壓、擠出、吹塑、模壓等加工工藝。熱塑性彈性體一般為多相結構,至少由兩相組成,各相的性能及其之間的相互作用將決定熱塑性彈性體的最終性能。

          2.2.2.1 配方體系

          用于藥品密封件的熱塑性彈性體主要有兩種:1A-B-A苯乙烯嵌段聚合物系熱塑性彈性體;2)高分子彈性體和塑膠動態硫化熱塑性彈性體。

          一個完整的熱塑性彈性體配方體系包括彈性相、塑膠相、增塑劑、填充劑、抗氧化劑等。

          1彈性相:苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系的A-B-A結構中,B嵌段為彈性相,常見的有聚丁二烯、聚異戊二烯等。高分子彈性體和塑膠通過動態硫化(交聯)的共混體系中的彈性相是已交聯的高分子彈性體顆粒,常用的有三元乙丙共聚物、乙丙共聚物、異丁聚合物/鹵代乙丙共聚物、丙烯腈丁二烯共聚物等。

          2)塑膠相:苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系的A-B-A結構中,聚苯乙烯A嵌段為塑膠相。此外,熱塑性彈性體為了達到所要求的物理強度及抗溫性,一般需要和塑膠共混,常用的共混塑膠是聚烯烴類,如,聚丙烯、聚乙烯等,根據需要也可以使用其他塑膠。

          3增塑劑:為了提高彈性,降低硬度,熱塑性彈性體通常含有增塑劑。常用的增塑劑有礦物油和合成基礎油等。

          4)填充劑:苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系通常不加填充劑,但在特殊情況下也會加填充劑。熱塑性彈性體中常用的填充劑和橡膠類似,主要有碳酸鈣、煅燒高嶺土(水合硅酸鋁)、滑石粉(硅酸鎂)等。

          5抗氧化劑:因熱塑性彈性體的共混和成型都在高溫下進行,一般都會在共混時加入抗氧化劑以防止材料氧化降解。主要抗氧化劑有酚類抗氧劑,如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或者二丁基羥基甲苯,屏蔽酚無灰抗氧劑[3-3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙烯酸異辛酯]等。協同抗氧化劑如亞磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯等。

          6)硫化劑:用于動態硫化熱塑性彈性體中高分子彈性體的交聯。硫化劑取決于所用的交聯高分子彈性體,如果高分子彈性體是三元乙丙共聚物,硫化劑可用酚醛樹脂、有機過氧化物和硅氫加成反應硫化系統。

          2.2.2.2 加工工藝

          1)共混:

          簡單共混:指將各種配料混合充分而制成質量均勻的共混物的過程。苯乙烯嵌段聚合物為主的共混體系是通過共混工藝制得,共混在高于塑膠熔點的溫度下進行。

          動態硫化共混:高分子彈性體在高溫和高剪切力下與融化的塑膠共混的同時發生交聯,交聯后的彈性體被高剪切力絞碎成顆粒后分散在塑膠中。理想的顆粒大小在5微米以下,圓球形狀。高分子彈性體和塑膠動態硫化的共混體系是通過動態硫化工藝制得的。

          2)注塑成型:將融化的原料以注塑成型的工藝注入模具中冷卻成型。成型通常在潔凈室中進行。

          3)包裝:用雙層無菌塑料袋包裝,然后移到外包裝間紙箱封裝。

          2.2.2.3 熱塑性彈性體密封件的典型制造過程

           

           

          2.3 密封件的主要性能及質量指標

          根據密封件的實際使用要求,其檢測項目和檢測內容會有所不同。通常的檢測項目和常用的測試方法包括:

          a. 物理和化學鑒別:灰分測試、紅外光譜法(IR)等;

          b. 通用性能測試:不溶性微粒、易揮發性硫化物、邵氏A硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等;

          c. 化學性能:澄清度與色澤、紫外吸光度、易氧化物、pH變化值、不揮發物、電導率、重金屬、銨離子、鋅離子等;

          d. 生物性能:溶血、熱原、急性全身毒性試驗等;

          e. 功能性:預灌封注射器用橡膠活塞的啟動力、持續推動力等。

          對于具體的密封件產品,詳細的測試項目和測試方法可參考相應的YBB標準或其他等同標準。

          從配方組成和制造工藝可以看出密封件成分復雜多樣,而密封件的質控項目也只是針對常規配方工藝的通用性項目,并不能對所有可能的影響藥品質量安全的因素進行控制。因此,藥品生產企業須與密封件生產企業建立良好的緊密的聯系,了解擬用密封件中存在的可能引入藥品中需要進行研究及控制的項目,建立有針對性的密封件內控質量標準。

          2.4 密封件的選擇及確認原則

          藥品生產企業在選擇包裝密封件時應以其對藥品的包裝、儲存、運輸和使用中起到保護藥品質量穩定、實現給藥目的為原則,在確認包裝密封件時則應有與藥品相容性研究結果的支持。

          密封件生產商在進行配方設計和開發時,應依據相關的法律法規選擇符合食品、醫藥品的配合(方)體系和用量,并能確保密封件產品配方的一致性和生產加工工藝的穩定性;且其產品質量應符合國家YBB標準或其他等同標準,特別是安全性控制指標不能低于YBB標準。

          藥品生產企業在選擇醫藥用密封件產品時,應對密封件產品的質量及其生產商的質量保證體系進行評估。應了解密封件產品執行的質量標準(如《國家藥包材標準》(2015年版)或等同標準)和質量保證體系(如ISO15378或等同標準)等,選用標準符合性好,質量保證體系完善、信譽好,能夠建立良好溝通、預見有產品適用性的密封件生產商的產品。

          然后,再從藥品與密封件相容性研究的角度收集密封件的基體材料和配合劑信息,評估密封件生產商使用的基體材料和配合劑的種類及其添加量是否符合相關的法律法規,并通過審計要求密封件生產商確保密封件產品的配合和加工工藝穩定,如有變更應及時通知藥品生產企業。

          后,進行密封件的選擇及確認研究;包括體內外生物反應性試驗,以及與藥品的相容性研究。通過估評基體材料和配合劑的質量,以及體內外生物反應性試驗選擇密封件,根據與藥品的相容性研究及安全性評估結果確認密封件是否適用于該特定藥品及預期的臨床使用方式,并做出密封件適合或不適合包裝相應藥品的結論。如經研究確認密封件適合包裝相應的藥品,則最終確定選用密封件生產商的產品名稱、型號、規格及質量標準。

          另外,建議藥品生產企業采用專屬性強的檢測方法,加強密封件的質量控制;如研究常規提取試驗方法、制定常規提取試驗可提取物的可接受標準;用可提取物檢測的高效液相色譜-二極管陣列(HPLC-DAD)、氣相色譜-質譜(GC-MS)、電感耦合等離子體-質譜(ICP-MS)或者電感耦合等離子體原子發射光譜(ICP-OES)的圖譜進行密封件質量的定性、定量評估,并建立常規提取試驗可提取物質量標準與遷移試驗浸出物安全性水平的相關性。

          3. 藥品與密封件發生相容性風險分級

          根據藥品的劑型、臨床給藥途徑,制劑處方的物理形態及理化性質,以及與所用包裝密封件發生相互作用的可能性,可將藥品的使用風險分為最高風險(直接接觸人體組織或進入血液系統)、高風險和低風險幾個等級;可將藥品與包裝密封件發生相互作用的可能性分為高風險(液體制劑)、中等風險和低風險幾個等級。實際應用和相關研究表明:吸入氣霧劑、噴霧劑及溶液劑,注射液與包裝密封件發生相互作用的可能性更高,風險更大;因此,對吸入制劑、注射液,特別要注意進行藥品與包裝密封件的相容性研究。對其他液體制劑,可在進行相關風險分析評估的基礎上,酌情進行與包裝密封件的相容性研究。表1列出了不同給藥途徑藥品的風險分級及其與包裝組件發生相互作用的可能性。表2列出了不同劑型藥品常用的密封件。

          1  不同給藥途徑藥品的風險分級及其與包裝組件

          發生相互作用的可能性

          不同給藥途徑的風險分級

          制劑與包裝組件發生相互作用的可能性

           

          最高

          吸入氣霧劑及噴霧劑

          注射液和注射用混懸液

          吸入溶液劑

          無菌粉末和注射用粉末

          吸入粉霧劑

          透皮軟膏及貼劑

          眼用溶液及混懸液

          鼻用氣霧劑及噴霧劑

           

          局部用溶液及混懸液

          局部及舌下用氣霧劑

          口服溶液及混懸1

           

          口服片劑和口服(硬和軟明膠)膠囊

          局部用粉劑

          口服散劑

           

          不同劑型藥品常用的密封件

          給藥途徑/劑型

          常用的密封件

          備注

          吸入氣霧劑和吸入溶液劑,鼻噴霧劑

          三元乙丙橡膠密封件,熱塑性彈性體密封件

           

          注射液,注射用混懸液

          注射液用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞,聚異戊二烯橡膠塞

           

          無菌粉末和注射用粉末

          注射用無菌粉末用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠

          注射用凍干粉末用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞

           

          局部用溶液及混懸液,局部用和口腔用氣霧劑

          三元乙丙橡膠密封

           

          口服溶液及混懸液

          鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠密封件

          硅橡膠密封件

          熱塑性彈性體密封件

           

           

          4. 相容性研究的考慮要點

          密封件在選擇和使用時,應具備如下特性:保護性、安全性、相容性與功能性。安全性除包括所用密封件材料和制造過程中引入的物質符合安全性要求外,還包括其應與所包裝藥品具有相容性。相容性研究是證明在藥品生產、放置及使用過程中密封件與藥品之間沒有發生嚴重的相互作用,并導致藥品有效性和穩定性發生改變,或者產生安全性風險的過程。

          4.1 藥品與密封件的相互作用

          藥品與密封件長期接觸后,可能會發生密封件組分(和/或組分的降解產物)向藥品中遷移,以及密封件對藥品處方中組分的吸附,并發生進一步的物理和/或化學反應。

          發生遷移所致的可能反應包括:密封件中某些具有化學活性的低分子有機物,如硫化體系中的添加物等遷移進入藥品中,可催化或與藥品成分發生化學反應,導致藥品顏色加深、產生沉淀、出現可見異物,活性成分降解速度加快等;密封件中某些非化學活性的低分子有機物,如表面硅油等遷移進入藥品中,造成不溶性微粒增多,并可能絮凝成線狀物,造成可見異物超標;密封件無機填料引入的元素或離子(如:Mg、Zn、Al、Si;及有害的Pb、As、Cd、Co、Sb等)會遷移到藥品中,導致某些藥物產生沉淀,或產生潛在的安全性風險等;密封件中某些具有生物毒性的有機物,會導致潛在生物學反應,影響密封件的溶血性能,或導致細胞毒性超標等。

          另外,因可能存在容易被橡膠吸附的化學結構,有些藥物活性成分和/或輔料會被直接接觸藥品的密封件吸附,造成藥品有效成分和/或功能性輔料含量降低,以及理化性質等改變;如無涂層的溴化丁基橡膠塞對丁苯酞注射液中的丁苯酞具有極強的吸附作用,短時間就會造成藥品中有效成分大幅度降低。對橡膠密封件用作脂溶性活性成分的包裝,要特別關注密封件對藥物活性成分的吸附。

          再有,某些溶液制劑包裝密封件,經長期接觸后可能會發生溶脹并導致密封件功能改變,從而影響制劑的臨床使用;某些特殊配方制劑包裝密封件,經長期接觸后可能會變脆并導致密封件的密封性變差,從而影響制劑的包裝完整性。

          4.2 相容性研究的過程

          相容性研究的過程主要分為如下六個步驟:

          1)確認密封件組分的法規符合性以及密封件產品的質量標準符合性,收集進行相容性試驗所需要的基本信息;包括:與密封件有關的配方信息、加工助劑信息、清洗劑和清洗方式、硅油、涂層材料(如有)、滅菌(如有)等信息;與藥品有關的處方組成、關鍵工藝參數、規格、裝量、儲存條件、給藥途徑、給藥方式和每日最大臨床使用劑量等信息。

          2)擬定相容性研究的試驗方案。根據密封件及藥品的特點,確定試驗樣品的批次及數量;根據包裝規格及藥品的每日最大臨床使用劑量,通過化學計量學計算,制定提取試驗樣品的制備方法;根據密封件的配方及加工工藝,開發針對相應可提取物的檢測方法等。

          3)對密封件進行提取試驗和/或模擬提取試驗,對覆膜膠塞和鍍膜膠塞可以一起也可以分別進行提取試驗;對可提取物的檢測方法進行方法學研究;對可提取物進行風險評估并預測可能潛在的浸出物;如果可提取物中出現基因毒性、致癌性物質或其他的毒害物質,需慎重評價其可能的風險,并根據風險程度決定是繼續使用或是更換密封件。

          4)采用使用密封件的擬市售包裝的藥品進行浸出物研究(遷移試驗)。對浸出物的檢測方法進行充分的方法學研究,確認檢測方法能專屬、準確、靈敏、穩定地檢出待測的浸出物。遷移試驗可與藥品的加速和/或長期穩定性試驗一同設計,檢測穩定性試驗相應時間點藥品中的浸出物,觀察浸出物的變化趨勢,對試驗數據進行必要的統計分析和總結。

          5)進行可提取物和/或浸出物安全性評估,建議采用列表的方式;可提取物包括檢測項目(可提取物名稱)、提取溶媒及提取條件、分析方法,以及可提取物的來源分析;浸出物包括檢測項目(浸出物名稱)、檢測到的最高含量水平、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量(Permitted Daily Exposure, PDE)、安全指數(浸出物檢測最高濃度計算的每日最大攝入量與PDE的比值)等。

          6)對藥品與包裝所用密封件的相容性進行評估;結合其他如保護性、功能性等適用性要求得出密封件是否適用于藥品包裝的結論。

          5. 相容性研究的主要內容與試驗方法

          5.1 密封件配方信息的確認

          應視情況對密封件的配方信息進行確認;可采用物理的和/或化學的方法。

          5.2 藥品與密封件相關信息的收集

          在設計相容性研究試驗方案之前,必須要了解密封件與藥品的接觸方式及接觸條件,以及密封件的配方、生產工藝、清洗方式和清洗劑等;因一些在工藝過程中用到或接觸的物質可能會在生產過程中被帶入到密封件中。同時,收集藥物制劑的處方、工藝、給藥途徑、給藥頻率及給藥劑量,以及療程等信息。

          5.3 可提取物研究

          可提取物研究包括密封件的提取試驗和/或包裝容器系統的模擬提取試驗。密封件提取試驗的關注點是材料本身含有的無機或有機可提取物,包括密封件基體材料成分及加工工藝過程中添加的物質(基體組成和加工助劑等)、配方添加物質的降解物,以及其之間的反應產物等。包裝容器系統模擬提取試驗的關注點則是在藥品或模擬藥品(當藥品成分復雜,對可提取物的檢測有干擾時采用模擬藥品)與密封件實際接觸的情況下,采用超出正常生產、貯藏條件提取得到的無機或有機可提取物。例如,對最終滅菌工藝的注射劑,采用適當提高滅菌溫度、延長滅菌時間模擬提??;對吸入制劑,采用高于加速試驗條件放置一段時間模擬提取等。

          可提取物研究是指采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品,選用一定的提取方式和提取條件,在較嚴苛的條件下,對密封件材料或包裝容器系統進行的提取試驗/模擬提取試驗研究;目的是通過良好設計的提取試驗/模擬提取試驗,對密封件組分中可提取的無機物和有機物進行可能的定性定量研究,用化學分析的方式,同時借助相關文獻對可提取物(密封件中溶出的添加劑、覆膜或鍍膜材料中添加劑、加工助劑、聚合單體及其降解物等)行初步的風險評估,提示預測可能潛在的目標浸出物,并依據提取試驗/模擬提取試驗研究中獲得的已知可提取物的種類和水平信息,建立靈敏的、專屬的分析方法,以指導后續的浸出物研究。

          5.3.1 提取介質

          密封件材料提取試驗提取介質的選擇要充分考慮密封件配方成分的特性;包裝容器系統模擬提取試驗提取介質的選擇要充分考慮藥品處方組成成分的特性。

          提取介質首選藥品溶液或復溶后的藥品溶液。有些藥品的處方成分比較復雜(如脂肪乳等),或在相對劇烈的提取條件下藥品及輔料可能會降解或發生縮合;當以藥品溶液或復溶后的藥品溶液為提取介質存在明顯的測定干擾時,可優先選擇不含活性成分的空白制劑溶液或接近藥品溶液性質的替代溶液(模擬藥品)。提取介質的選擇應兼顧藥物制劑處方中輔料的結構或極性的相似性,對于酸性和堿性藥物,還應特別考慮提取介質的酸堿性與之相似。選擇提取介質的關鍵因素包括:溶媒的極性、pH值、離子強度等;研究者應根據藥品的理化特性選擇提取介質或者是在藥品溶液的基礎上做適當的調整,以下幾種提取溶媒僅作為選擇的參考(不代表該介質適合特定的藥品):

          1)不含活性成分的空白制劑溶液;

          2)純化水;

          3)酸性緩沖溶液(pH=2.5,pH值應不高于藥品實際處方);

          4)堿性緩沖溶液(pH值應不低于藥品實際處方);

          5)不同濃度的醇溶液(醇濃度應不低于藥品實際處方);

          6)正己烷或二氯甲烷(適用于氣霧劑或特定用途)。

          5.3.2 提取方式

          選擇提取方式應重點考慮藥品的制備工藝條件及與密封件接觸的實際情況;如,可以將密封件按照一定的比例浸泡于提取溶媒中。為減小樣品的尺寸,或得到更多的可提取物信息,可將密封件切割成小條或塊,但應避免如碾磨等劇烈手段;也可以將提取溶媒加入與密封件配套的包裝容器(如西林瓶、鋁罐等)中,并用密封件密封后進行提取。

          常用的提取方式包括在提高溫度條件下的加速提取、超聲提取、索氏提取、回流提取和強化的滅菌工藝循環提取等。各種提取方式都具有各自的優點和局限;如回流提取的效率較高,但提取介質為水溶液時,由于水的沸點較高,回流提取則過于苛刻,可能導致某些有機可提取物發生進一步的降解;在密封容器中采用超出加速試驗條件的方式提取可能更接近實際的遷移效果;研究者可根據藥品及密封件的特性綜合考慮選擇適合的提取方式。

          5.3.3 檢測方法及方法學驗證

          根據密封件的配方和加工工藝,初步確定其可提取物的種類及性質;再根據待測物的性質和測試目的選擇適宜的分析方法。

          密封件可提取物及分析方法,包括(但不限于):硬脂酸和軟脂酸(GC-MS)、正己烷(GC、HPLC)、酚類抗氧化劑(BHT,lrganox 1010,Irganox 1076;HPLC)、鹵代低聚物(GC)、元素離子(Mg,Ca,Zn,Si,Ti,Al;ICP-OES)、硫、氯化物和溴化物(IC)、亞硝胺及亞硝胺類化合物(GC-NPD、GC-MS、GC-TEA)、2-巰基苯并噻唑(GC-FPD)、多環芳烴(GC-MS)等。

          檢測樣本的制備

          應根據待測物的性質及檢測方法的靈敏度,制備檢測樣本;因提取液或模擬提取液中可提取物的濃度通常較低,需經過適當的前處理過程制備可提取物檢測樣本。

          如分析方法足夠靈敏,可采用提取液或模擬提取液直接進行分析測定,無需富集處理;如直接測定提取液或模擬提取液,分析方法的靈敏度達不到檢測要求時,常用的檢測樣本制備方法有:減壓濃縮富集:采用減壓旋轉蒸發濃縮的方法制備檢測樣本,但需注意防止溫度過高影響樣本中待測物的穩定性,避免樣本在富集處理過程中待測物進一步降解的情況發生;液相/固相萃?。簩μ崛∫夯蚰M提取液進行液相/固相萃??;但需注意液相萃取溶劑和固相填料及洗脫溶劑的選擇,建議采用加內標的方法,確保待測物的有效富集。衍生化:為提高待測物的揮發性或紫外吸收強度,可選擇適宜的衍生化試劑對待測物進行衍生化處理。

          檢測方法

          無機物(元素):主要為水性介質樣品,檢測方法有:電感耦合等離子體原子發射光譜法(ICP-OES),電感耦合等離子體-質譜法(ICP-MS),原子吸收分光光度法(AAS)等;

          機物:有機介質樣品或水性介質樣品,主要檢測方法有:高效液相色譜-二極管陣列檢測法(HPLC-DAD)、高效液相色譜-質譜法(HPLC-MS)、離子色譜法(IC)、氣相色譜-氫火焰離子化檢測法(GC-FID)、氣相色譜-火焰光度檢測法(GC-FPD)、氣相色譜-氮磷檢測法(GC-NPD)、氣相色譜-熱能檢測法(GC- TEA)、氣相色譜-質譜法(GC-MS)和傅里葉變換紅外光譜法(FTIR-ART)等。

          對于需要特別加以關注的物質,如多環芳烴類(PAHs PNAs)、N-亞硝胺類、鄰苯二甲酸酯類和巰基苯并噻唑(MBT)等,應開發高靈敏度的檢測方法對密封件中的可能殘留進行檢測。

          方法學

          首先采用半定量的方法對全部可提取物進行測定,建立方法的AET,然后對超過AET的可提取物進行鑒定,對經鑒定確認結構的可提取物采用對照品/內標法進行定量/半定量測定。

          半定量方法的方法學確認

          半定量方法的確認重點考察方法的系統適用性和靈敏度;例如GC-MS法,選擇合適的標準品來評價儀器的系統適用性和靈敏度(檢測限),選擇合適的內標(可提取物對照品不能獲得或其結構尚不能完全確認)建立半定量的分析方法。

          定量方法的方法學驗證

          對確定結構的可提取物,采用對照品,進行全面的方法學驗證,包括準確度或回收率、精密度(重復性、中間精密度)、專屬性、檢測限、定量限,線性和范圍等。

          進行密封件可提取物測定時需注意:

          1)應根據提取液及待測物性質的不同,選擇適宜的分析測試方法和樣本的前處理方法。如,對水性溶液宜選擇合適的溶劑進行萃取轉換和濃縮后采用GC-MS/FID進行揮發性物質的分析;對于水性溶液可以直接進樣HPLC-MS/DAD進行不揮發性物質的分析;對有機相溶液,一般不使用ICP-MS/OES方法等。

          2)應選擇合適的標準品來評價儀器的系統適用性和靈敏度(檢測限)。如使用適宜的混合標樣來評價GC-MS/FID的系統適用性;如在溶劑轉換前加入內標用于評價溶劑轉換效率等。

          3)常用半定量分析方法對所有被檢出的可提取物進行測定。由于離子化效率存在差異,質譜檢測器多用于定性分析,定量則常采用通用型的檢測器,如FID、紫外-可見檢測器(UV)等;對于已經被鑒定的可提取物,如果可行,應采用合法對照品進行定量分析;對于那些無法獲得合法對照品的可提取物,可以比較可提取物與內標或其他相似分子結構的替代參比物質的響應(或響應因子)來估算水平;應使用一種或多種合適的內標來提高方法的準確度和精密度。

          由于密封件組分非常復雜且存在較多的變更風險(密封件配方中所用物料的供應商發生變更,密封件的配方或加工工藝發生變更等),建議研究者積累密封件提取試驗獲得的可提取物數據(盡可能規范可提取物的檢測條件),建立可提取物數據庫,可提取物數據庫即可有助于可提取物的鑒別還可以用于密封件常規的質量控制。

          5.3.4 可提取物結果分析

          由于初始可提取物的篩選檢測常為半定量的方法,且考慮可提取物結構差異響應因子的不同,因此在應用分析評價閾值(Analytical Evaluation Threshold, AET)的時候,應設立適當的不確定度;對于GC/MS來說常用的不確定度為50%,即將50% AET作為最終的AET。對于檢出的超過AET的可提取物應進行鑒定,鑒定方法可以用質譜圖的特征離子峰等,被鑒定的可提取物可分為4類:確定的:可用現有數據推斷化合物的身份或為其身份鑒別提供有力的證據,并有權威標準作為其二維證據;通過相關的研究信息推斷待測物的結構,并與標準物質進行比對最終確認。如,通過質譜的分子離子峰推斷化合物的分子量(或元素組成)、碎片峰分析推斷其化學結構,并與標準品具有相同的波譜特征和保留時間。可能的:可以從現有數據推斷化合物的身份或對其身份鑒別提供有力的證據,但缺乏權威標準作為其二維證明。如,通過質譜的分子離子峰推斷化合物的分子量(或元素組成)、碎片峰分析推斷其化學結構。不確定的:可以用現有數據進行鑒定;但數據不夠明確或者不夠有力。如,只能獲得一部分信息,碎片離子,部分基團。未知的:現有數據無法對化合物進行定性;如,沒有或信息不足。

          5.3.5 密封件材料可能需要重點關注的可提取物(但不限于)

          化合物

          CAS #

          7704-34-9

          91-20-3

          129-00-0

          120-12-7

          85-01-8

          苯并芘

          50-32-8

          192-97-2

          191-24-2

          苯并蒽

          56-55-3

          苯并噻唑

          95-16-9

          2-巰基苯并噻唑(2-MBT

          149-30-4

          二硫化四甲基秋蘭姆

          137-26-8

          二丁基羥基甲苯(BHT

          128-37-0

          二苯胺

          122 -37-4

          對苯二甲酸二甲酯

          120-61-6

          鄰苯二甲酸二丁酯(DBP

          84-74-2

          雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯(DEHP

          117-81-7

          雙(十二烷基)鄰苯二甲酸酯

          2432-90-8

          硬脂酸

          57-11-4

          2-乙基己醇

          104-76-7

          二甲胺

          506-59-2

          二乙胺

          109-89-7

          苯胺

          62-53-3

          N-亞硝基二甲胺

          62-75-9

          N-亞硝基二乙胺

          55-18-5

          N-亞硝基吡咯烷

          930-55-2

          1,1,2,2-四氯乙烯

          127-18-4

          1,1,2,2-四氯乙烷

          79-34-5

          三苯基氧膦

          791-28-6

          抗氧劑1010Irganox 1010

          6683-19-8

          抗氧劑1076Irganox 1076

          2082-79-3

           

          5.4 浸出物研究

          潛在的浸出物研究應在藥品研發階段的早期進行,是通過對彈性體材料的模擬提取試驗獲得的可提取物信息預測潛在的浸出物,為材料的篩選提供支持。正式的浸出物研究則應采用最終包裝的藥品進行,證明所用包裝系統的密封件在擬定的接觸方式及接觸條件下,浸出物(包括種類和含量)不會改變藥物的有效性和穩定性,且不會產生安全性方面的風險。

          應至少采用三批藥品進行浸出物研究。

          5.4.1 試驗條件

          確定浸出物研究試驗條件時,應充分考慮藥品在生產、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。如果藥品存在多種包裝規格,一般建議選擇該藥品上市包裝中比表面積最大的密封件。在藥品的加速和/或長期穩定性試驗的條件下進行浸出物研究。在對不同濃度的產品進行研究時,可采用矩陣法設計進行試驗。進行遷移試驗時應注意樣品的放置方式,應使密封件盡可能與藥品充分接觸。

          5.4.2 試驗時間

          可參考加速及長期穩定性試驗的考察時間點設置。加速試驗至少應包括0月、3月和6月的時間點;長期試驗應按照穩定性試驗的時間點要求,在6個月以后繼續累積數據直至貨架期,以觀察浸出物的變化趨勢。

          5.4.3 考察項目

          首先應考慮由提取試驗中獲得的可提取物信息分析預測的可能潛在浸出物。由于提取試驗中的提取溶媒和模擬藥品與實際藥品的性質仍存在一定的差異,因此在藥品放置過程中,密封件中的成分可能會有進一步的降解或者與藥品處方中的成分發生反應生成新的物質等,因此在浸出物研究中應增加對這些降解產物和新生成的物質進行考察。

          5.4.4 檢測方法及方法學驗證

          浸出物檢測樣本的制備以及檢測方法的選擇和使用,與可提取物檢測基本一致;通??梢韵瓤紤]采用可提取物的測定方法進行浸出物研究,如果浸出物與可提取物的種類不一致,即浸出物超出了可提取物的范疇(首先使用全譜掃描方法進行初步篩選,確定是否有進一步降解物和新的物質產生),且可提取物的檢測方法不能適用時,則應針對浸出物的實際情況,在可提取物測定方法的基礎上進行優化,并對優化后確定的方法進行全面的方法學驗證,包括準確度(回收率)、精密度(重復性、中間精密度)、專屬性、檢測限、定量限,線性和范圍等;以確保所建方法可靈敏、準確、穩定地檢出藥品中的浸出物。

          5.4.5 浸出物結果分析

          對于檢出的超過AET的浸出物應進行鑒定并評估其毒性;對單獨某種浸出物采用每日攝入量1.5µg/daySCT值計算AET估值。AET估值和終值的轉換應考慮所用的分析技術及浸出物的響應因子;在浸出物結構完全未知的情況下,建議不確定度采用50%;如果浸出物的結構類型已知,但結構尚不能完全表征時,可用類似結構的已知化合物的響應因子,計算AET終值。

          結合藥品的臨床每日最大使用劑量進行毒理學評估,以確定浸出物水平是否超出人體每日允許暴露量(PDE)。

          5.5 吸附研究

          吸附研究是對藥物活性成分或功能性輔料是否會被吸附或遷移至密封件中,進而導致的藥品質量和療效改變所進行的研究。

          吸附研究通常也是與藥物穩定性試驗同時進行;樣品的放置要求與遷移試驗相同。

          通??蛇x擇加速及長期穩定性試驗的考察時間點,主要對藥品活性成分的含量以及功能性輔料的含量進行檢測,考察含量的變化趨勢。必要時應進行平行對照,以扣除藥品本身降解的影響。

          6. 試驗結果分析與安全性評估

          6.1 密封件的安全性評估

          6.1.1 密封件加工所用的基體材料及加工助劑應符合相關法規要求。

          6.1.2 密封件中應關注亞硝胺及類似結構化合物的檢出。亞硝胺、亞硝基類物質在現有分析技術條件下應不得檢出(歐盟指令-93/11/EEC為亞硝胺浸出不得過0.01mg/kg彈性體,亞硝基類物質浸出不得過0.1mg/kg彈性體)。

          6.1.3 密封件中應關注多環芳烴類(PAHs PNAs)物質的檢出。

          6.1.4 密封件中應關注鄰苯二甲酸酯類物質的檢出。

          6.1.5 密封件中應關注毒性較大的元素或離子的檢出。

          6.1.6 密封件配方中慎用附件中的化學物質,如巰基苯并噻唑類物質等。

          6.1.7 必要時密封件可參照USP通則〈87/88〉,或參考ISO 10993進行體內外生物反應性測試。

          6.2 試驗結果的評價

          6.2.1 PDE

          根據制劑的臨床使用情況(每日最大使用劑量),由浸出物濃度計算出人每日最大攝入的浸出物量,并與該浸出物人每日允許暴露量(PDE)進行比較,得出該浸出物水平是否符合安全性要求、該密封件是否與藥品具有相容性的結論。

          人每日允許暴露量:1由文獻、毒性數據庫獲得浸出物的PDE;2)通過進行相應的安全性試驗獲得浸出物的PDE(具體的計算方法可參考ICH Q3C、Q3D,并與毒理學專家共同商定)。

          毒性數據可從結構活性數據庫,如DEREK,ToxTree,LeadScope,CCRIS,HSDB,TOXNET,RTECS,TOXLINE CORE,TOXLINE SPECIAL,TOXBIOTOXCAS,以及互聯網等毒理學參考文獻中獲得。

          6.2.2 SCTQT

          由文獻、毒性數據庫無法獲得浸出物的PDE,且又未進行相關的毒性試驗時,可采用安全性閾值(Safety Concern Threshold,SCT)進行評估(不同給藥途徑的SCT不同)。

          對于無文獻或無安全性數據的浸出物,當每日攝入量小于SCT時,即使該浸出物具有致癌性,其對安全性的影響也可以忽略不計。無需鑒定SCT以下的浸出物及進行其他研究。對大于SCT的浸出物需進行鑒定。

          對不含警示結構的非致癌毒性的浸出物,如每日最大攝入量小于界定閾值(Qualification Threshold, QT)時,也無需進行安全性評估。

          美國產品質量研究所(Product Quality Research Institute, PQRI)推薦吸入制劑的SCT0.15μg/,QT值為5μg/日。ICH M7Assessment and Control of DNA Reactive MutagenicImpurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk),DNA誘變雜質的TTC1.5μg/日;與PQRI推薦的注射劑和眼用制劑的SCT相同。

          于毒性特別強的物質,如,N-亞硝胺類(N-nitrosamine)、多環芳烴PAHsPNAs)或2-巰基苯并噻唑(2-mercaptobenzothiozole等,不可采用以上兩種評估方法,需根據具體情況制定更低的可接受限度。

          6.3 分析評價閾值(Analytical Evaluation Threshold, AET

          于安全性閾值(SCT),以及藥物制劑的規格、每日最大臨床使用劑量等因素,將SCT轉化為分析評價閾值(AET);然后結合提取試驗中與提取溶媒直接接觸的密封件表面積/重量以及提取溶媒的用量,計算提取試驗的AET估計值;或者結合制劑生產、運輸、貯藏和使用過程中與藥液直接接觸部分的密封件表面積/重量以及藥液體積,計算浸出物研究的AET估計值;最后,根據分析方法的不確定度等,計算AET最終值。不確定度通常取50% AET估計值或者與標準品比較的響應因子法,二者取較大值。對于GC/MS法,一般可采用AET估計值的1/2作為AET最終值??商崛∥锖徒鑫镌跍y試樣本中多為痕量水平,分析方法的靈敏度必須滿足AET最終值濃度水平的測定需要。

          對于濃度水平達到或超過AET值的可提取物和/或浸出物,需要對其進行鑒定及安全性評估。

          對于吸入制劑,將SCT轉換為AET的通用公式如下:

          AET=×

          對于液體制劑,公式為:

          AET=÷

          對于固體制劑,公式為:

          AET=÷

          例如:某標示量為200噴的氣霧劑,每日推薦使用劑量為12噴,橡膠墊片的重量為200mg。橡膠墊片的AET估計值為0.15μg/日)÷12(噴/天)×200(噴/瓶)÷0.2g/瓶)=12.5μg/g。按照GC/MS法,不確定度為1/2,如果采用100ml溶劑提取50個墊片(10g),最終折算出的提取液中AET最終值為0.625μg/ml。即,對于提取液中小于0.625μg/ml的組分,無需進行鑒定及其他研究。

          6.4 可提取物研究結果評價

          6.4.1 對于不超過AET的可提取物,可認為該可提取物導致的安全性風險小,在后續的浸出物研究試驗中可省略對該可提取物的研究。

          6.4.2 對于高于AET的可提取物,需進行鑒別或結構確認以及半定量分析,進行初步毒理學評估以判斷該物質是否對人體有害。若該可提取物對人體無特殊安全性風險或未表現出結構活性關系(SAR)的風險,按每日臨床使用最大劑量折算的可提取物量低于QT值,則在后續的浸出物研究試驗中可省略對該可提取物的研究,若該可提取物對人體有特殊的安全性風險或具有結構活性關系(SAR)的相關風險,則需在后續的遷移試驗中進行該可提取物的研究。

          但是,上述評估應基于良好設計的提取試驗獲得的可提取物結果,即可提取物能反映浸出物的情況;否則仍應在后續的遷移試驗中進行相應可提取物的研究。

          6.5 浸出物研究結果評價

          如果浸出物含量低于人每日允許暴露量(PDE)或SCT時,可認為浸出物的水平對人體產生的風險是可以接受的。

          如果浸出物的含量高于PDE,則認為浸出物的水平所產生的風險是不可以接受的。在這種情況下,如確認高于PDE的浸出物源于密封件,則建議更換密封件(相同材質密封件的不同供應商或不同材質的密封件),若無可更換(經研究后已無其他更好的選擇)則應進行風險與獲益分析權衡利弊,確保風險可控。如果浸出物的含量高于SCT,需對化合物進行鑒定,并明確是否存在警示結構。如存在警示結構,建議進行該浸出物的細菌回復突變(Ames)試驗;如其Ames試驗結果為陽性,則建議更換密封件;如不存在警示結構,則該浸出物的含量不得超過QT值,否則應進行毒理學評估。

          6.6 吸附研究結果評價

          如果吸附試驗結果顯示密封件對藥品活性成分或功能性輔料存在較強的吸附,并對藥品的質量及療效產生顯著影響時,建議采用適宜的方法消除這種影響;例如:更換彈性體品種或采用覆膜膠塞等。

          7. 名詞解釋

          彈性體:是指在弱應力下形變顯著,應力松弛后能迅速恢復到接近原有狀態和尺寸的高分子材料。本文中的彈性體包括合成橡膠和熱塑性彈性體。

          彈性體密封件:指用于包裝藥品且直接接觸藥品的橡膠密封件、熱塑性彈性體密封件的總和。包括但不限于:注射液用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、注射用無菌粉末用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、注射用冷凍干燥用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、預灌封注射器用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞和針頭護帽、筆式注射器用鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠塞、吸入制劑用密封件、其他液體制劑用密封件等。

          熱塑性彈性體:是指在高溫下能塑化成型,在常溫下又能顯示橡膠彈性的一種材料。這類材料兼有熱塑性塑料的加工成型的特征和硫化橡膠的橡膠彈性性能。

          丁基橡膠:是由異丁烯和少量異戊二烯單體聚合而成的高飽和度橡膠;其具有較好的化學穩定性和熱穩定性,以及較好的氣密性和水密性。

          鹵化丁基橡膠:包括氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠,是丁基橡膠與氯或溴反應的改性產物。鹵化丁基橡膠具有丁基橡膠的全部特性,改性后改善了加工性能。

          聚異戊二烯橡膠:是以異戊二烯單體聚合而成的高順式-1,4-聚異戊二烯橡膠。由于與天然橡膠化學結構類似,也稱為合成天然橡膠。因不含天然橡膠中常有的異蛋白等物質,在醫用領域成為天然橡膠的替代品。

          三元乙丙橡膠:是指乙烯、丙烯和非共軛二烯烴的三元共聚物。三元乙丙橡膠的主要聚合物鏈是完全飽和的,這一特性使得其可以抵抗熱、光、氧氣,尤其是臭氧。三元乙丙橡膠本身無極性,對極性溶液和化學物質具有較好的抵抗性,吸水率低,有良好絕緣特性。

          硅橡膠:是指主鏈由硅和氧原子交替構成,硅原子上通常連有兩個有機基團的橡膠。硅橡膠主要由含甲基和少量乙烯基的硅氧鏈節組成,其耐低溫性能良好,具生理惰性。醫用密封件通常使用熱硫化型硅橡膠。

          二甲基硅油:為二甲基硅氧烷的線性聚合物,是由二氯二甲基硅烷與少量一氯三甲基硅烷經水解、縮聚而得,因聚合度不同而有不同的黏度。二甲基硅油具有生理惰性、疏水性、化學穩定性、電絕緣性和耐候性。

          覆膜膠塞:為改善膠塞與藥品的相容性,在膠塞硫化成型時在與藥品的接觸部位通過熱壓交聯方式黏合上(非黏合劑黏合)一層具有良好隔阻效果的高分子材料隔阻層,從而減少膠塞內部的物質向制劑中遷移。根據膜層材料成分的不同,可分為聚四氟乙烯(Polytetrafluoroethylene, PTFE)覆膜膠塞、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(Fluorinated ethylene propylene, FEP)覆膜膠塞、乙烯-四氟乙烯共聚物(Ethylene-tetra-fluoro-ethylene, ETFE)覆膜膠塞、聚對苯二甲酸乙二醇酯(Polyethylene terephthalate, PET)覆膜膠塞。

          鍍膜膠塞:為改善膠塞與藥品的相容性,在成品膠塞的關鍵部位聚合一層具有良好隔阻效果的高分子材料膜,從而減少膠塞內部的物質向制劑中遷移。該材料為聚對二甲苯(Parylene),是一種完全線性的高度結晶結構的高分子聚合物。采用真空氣相沉積工藝,由對二甲苯雙聚體高溫裂解成活性小分子在基材表面生長出完全敷形的聚合物薄膜涂層,其能涂敷到各種形狀的表面,包括尖銳的棱邊,裂縫里和內表面。

          涂膜膠塞:為改善膠塞與藥品的相容性,在成品膠塞的關鍵部位通過噴涂、刷涂、浸涂等方式涂覆一層具有良好阻隔效果的高分子材料,從而減少膠塞內部的物質向制劑中遷移。涂覆的高分子材料可以是硅氧烷類、氟樹脂類、聚酯類、偏二氯乙烯類等。

          分析評價閾值(Analytical Evaluation Threshold, AET):其含義是在這個閾值以上的可提取物和(或)浸出物均應定性及定量,并報告同時進行潛在的毒性評估。

          AET估值:可由SCT估算;先將SCTμg/日)轉換為產品單位劑量中的量,例如,μg/罐、μg/劑、μg/粒;再根據產品中各組件的質量和數量將這個值轉換為每克組件中的量,例如,μg/g,即產品中的量與組件質量的比值;此結果就是AET估值。分析方法的靈敏度(定量限 LOQ)要求AET估值可被定量測定。

          AET終值:應對用于確認可提取物與浸出物譜的分析方法的不確定性進行估計。估計不確定性的一種方法是建立一個通過可靠的標準品(可獲得的)得到的可提取物響應因子(RF)的數據庫。對方法的不確定性進行的評估用于由AET估值計算出AET終值。該計算過程允許分析化學家修訂原始的AET估值;如有必要,也可對未經評估的可提取物與浸出物進行鑒定。

          安全性閾值(Safety Concern Threshold, SCT):其含義是只要低于這個閾值,浸出物無論是否具有致癌性,均可忽略其安全性風險。SCT是絕對暴露量,每日的總攝入量;進行相容性研究時將其轉化為特定藥品中單個浸出物的濃度限值。

          界定閾值(Qualification Threshold,QT):其含義是在這個閾值下如果浸出物是非致癌性物質,則無需進行安全性界定(毒理學評估),除非浸出物存在結構活性風險。

          8. 附件

          密封件慎用的添加劑品種

          商品名稱

          化學名稱或可能含有的物質

          CAS #

          可能產生的危險物質

          備注

          硫化劑及硫化促進劑

          Diak 1#

          六亞甲基二胺氨基甲酸鹽

          143-06-6

          有毒

           

          促進劑M

          2-MBT

          2-巰基苯并噻唑

          149-30-4

          亞硝胺

           

          促進劑DM

          2,2'-二硫代二苯并噻唑

          120-78-5

          分解成2-巰基苯并噻唑

           

          硫化劑HVA-2

          N,N-間苯撐雙馬來酰亞胺

          3006-93-7

          有致癌性

           

          促進劑BZ

          二正丁基二硫代氨基甲酸鋅

          136-23-2

          亞硝胺類化合物

           

          促進劑EZ

          二乙基二硫代氨基甲酸鋅

          136-94-7

          亞硝胺類化合物

           

          促進劑PZ

          二甲基二硫代氨基甲酸鋅

          137-30-4

          亞硝胺類化合物

           

          促進劑DTDM

          4,4,-二硫代二嗎啉

          103-34-4

          有毒

           

          促進劑TT

          二硫代四甲基秋蘭姆

          137-26-8

          易噴出、揮發性亞硝胺

           

          其他

          爐法炭黑

          C

          1333-86-4

          含多環芳烴類物質

           

          9. 參考資料

          1)化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)國食藥監注〔2012267號)

          2)化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)(國家食品藥品監督管理總局通告2015年第40號)

          3)《中國人民共和國藥典》2015年版 通則9621、9622

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          18Ball, Douglas J., Norwood, Daniel L., Stults, Cheryl L.M., Nagao, Lee M., ed.

           

          Leachables and Extractables Handbook: Safety Evaluation, Qualification, and Best Practices Applied to Inhalation Drug Products. Hoboken, NJ. John Wiley & Sons. 2012.

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